Avanzamento nella previsione delle reazioni chimiche per la scoperta di farmaci con apprendimento attivo e deep learning geometrico

L'identificazione rapida e l'ottimizzazione di molecole farmacologicamente attive sono sempre più limitate dal costo e dalla velocità di generazione dei dati sperimentali piuttosto che dagli algoritmi di progettazione molecolare. Nella fase iniziale di individuazione dei hit e nell'ottimizzazione multiparametrica, i chimici devono affrontare vincoli stringenti di tempo e materiali quando decidono quali reazioni, substrati e condizioni esplorare successivamente.

L'esperimentazione ad alto rendimento (HTE) allevia parzialmente questo collo di bottiglia producendo rapidamente dati di reazione findable, accessibili, interoperabili e riutilizzabili (FAIR), ma la banda sperimentale deve comunque essere allocata con giudizio. L'apprendimento attivo, in cui un modello seleziona il prossimo esperimento più informativo, offre un rimedio principato e ha migliorato l'efficienza del campionamento nella scoperta di hit e nell'ottimizzazione molecolare multiparametrica.

Tuttavia, la maggior parte di questi approcci mira alla rapida identificazione di molecole ad alto punteggio da dati di screening retrospettivi o oracoli puramente computazionali. L'ottimizzazione delle reazioni chimiche pone una sfida diversa: piuttosto che inseguire hit immediati, l'obiettivo è mappare il paesaggio delle reazioni, inclusi gli esiti negativi, per costruire modelli che generalizzino a substrati non visti. Questo richiede annotazioni a livello atomico come la regioselettività che richiedono caratterizzazione sperimentale all'interno di un ciclo chiuso tra previsione computazionale ed esperimenti di laboratorio prospettici.

Gli ensemble di reti neurali profonde, che stimano l'incertezza epistemica addestrando diversi modelli indipendenti, sono tra i migliori baselines per l'apprendimento attivo, ma la loro accuratezza comporta un costo computazionale elevato che recenti miglioramenti di condivisione dei parametri e di rango basso ammortizzano solo parzialmente. Questo overhead è insostenibile nel nostro contesto, dove il surrogato viene riaddestrato dopo ogni iterazione di apprendimento attivo e valutato su milioni di molecole candidate per selezionare i prossimi punti da etichettare.

I metodi basati su alberi, al contrario, rimangono competitivi con il deep learning a una frazione del budget di calcolo, rendendoli ben adatti come oracolo per l'apprendimento attivo iterativo in chimica farmaceutica con dati scarsi. Date un dataset sufficientemente informativo, la calcolazione computazionale cambia: l'attenzione si sposta dalla rapida iterazione per la raccolta dei dati al massimizzare le prestazioni predittive dei modelli di produzione.

Le reti neurali geometriche (GNNs) soddisfano questa esigenza operando direttamente su grafici molecolari tridimensionali, codificando le simmetrie traslazionali, rotazionali e permutazionali attraverso vincoli architettonici. Tali reti consapevoli delle simmetrie hanno fornito prestazioni di stato dell'arte in previsioni di proprietà quantistiche, legame proteina-ligando e, sempre più, in compiti di esito e selettività delle reazioni, rendendole un modello naturale da scegliere una volta accumulato un set di reazioni adatto.

Questo solleva un ulteriore interrogativo: come possono questi modelli affamati di dati essere potenziati quando anche il feedback sperimentale accelerato inizia a piattarsi? La risposta potrebbe risiedere non nella generazione di più dati etichettati, ma nell'apprendere dalla struttura dei dati stessi. L'apprendimento auto-supervisionato affronta questa questione estraendo priori chimici trasferibili che riducono il carico dei dati etichettati.

Schemi tipici mascherano o perturbano le identità atomiche, i tipi di legame o le coordinate 3D e chiedono al modello di ricostruire l'input o di prevedere il rumore aggiunto; applicati come obiettivo ausiliario online o come fase di pretraining offline, essi migliorano costantemente le prestazioni a valle nel regime a basso contenuto di dati. Combinare la raccolta di dati guidata da apprendimento attivo, architetture consapevoli delle simmetrie e obiettivi auto-supervisionati rende possibile immaginare flussi di lavoro a ciclo chiuso che generalizzano meglio da molti meno punti dati etichettati, un approccio particolarmente convincente per la funzionalizzazione di stadio avanzato (LSF), dove ogni esperimento su uno scheletro molecolare complesso è limitato in risorse e tempo.

All'interno della chimica farmaceutica, la LSF occupa una nicchia strategica, generando analoghi installando gruppi funzionali su scheletri completamente elaborati senza progettazione di percorsi de novo, consentendo ai chimici di esplorare le relazioni struttura-attività, regolare le proprietà fisico-chimiche e ottimizzare i profili di assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e tossicità (ADMET) su tempi accelerati. Tra le modalità di LSF, la boriolazione C–H è particolarmente attraente: gli esteri boronici risultanti servono come maniglie versatili per una vasta gamma di trasformazioni di accoppiamento incrociato successive, espandendo drasticamente lo spazio chimico accessibile da un singolo intermedio.

Tuttavia, prevedere il suo esito regiochemico, soprattutto per molecole simili a farmaci con più legami C–H similmente reattivi, rimane una sfida formidabile che modelli efficienti in termini di dati, consapevoli delle simmetrie, supportati dall'espansione dei dati informata dall'apprendimento attivo, potrebbero trasformare. Qui presentiamo un framework di apprendimento a ciclo chiuso che stabilisce un feedback loop tra previsioni del modello e validazione sperimentale per la LSF, utilizzando la boriolazione C–H come esempio chiave.

Il nostro lavoro fa due contributi principali: innanzitutto, un dataset di boriolazione C–H validato sperimentalmente e pubblicamente disponibile che comprende 6.865 esiti di reazione binari e annotazioni di regioselettività a livello atomico per 812 substrati, generato attraverso apprendimento attivo prospettico con caratterizzazione strutturale completa; e in secondo luogo, prove che le GNN geometriche con compiti ausiliari auto-supervisionati forniscono una migliore generalizzazione per la previsione delle reazioni. La selezione dell'oracolo, il benchmarking della funzione di acquisizione e i confronti architettonici servono come componenti metodologiche abilitanti la cui integrazione principata nel flusso di lavoro a ciclo chiuso costituisce il contributo principale.

Figura 1: Flusso di lavoro di apprendimento attivo e architettura della rete neurale

La figura 1 illustra lo schema del ciclo di apprendimento attivo in tre fasi utilizzato per espandere il dataset di boriolazione C–H. Il dataset iniziale comprendeva 626 punti di dati di regioselettività e 2.044 punti di dati HTE su 518 substrati per la classificazione binaria e il rendimento della reazione. Ogni fase includeva quattro passaggi: (1) addestramento del modello, (2) selezione automatizzata di composti, (3) screening sperimentale e (4) aggiornamento dei dati. Tre fasi hanno prodotto un dataset diversificato e ben caratterizzato che ha permesso di addestrare e valutare le reti neurali geometriche.

Le reti neurali geometriche sono state migliorate con compiti ausiliari auto-supervisionati, che hanno dimostrato di migliorare costantemente le prestazioni nella previsione degli esiti delle reazioni e della regioselettività. Questo approccio integrato ha permesso di prevedere con successo le posizioni di boriolazione corrette in substrati non visti, anche in casi complessi con motivi N-eteroarilici, dimostrando l'utilità pratica del flusso di lavoro per l'ottimizzazione efficiente dei farmaci.

In conclusione, l'integrazione di strategie di apprendimento attivo, architetture consapevoli delle simmetrie e obiettivi auto-supervisionati rappresenta un passo significativo verso la previsione accurata delle reazioni chimiche nella scoperta di farmaci. Questo approccio non solo riduce la necessità di dati sperimentali estensivi, ma migliora anche la generalizzazione dei modelli a nuovi substrati, accelerando il processo di ottimizzazione dei farmaci e riducendo i costi associati.